Мар 31, 2023

Ретинол и регуляция физиологического обновления кожи

У народов Заполярья испокон веков существовал неписаный закон — никогда, ни при каких обстоятельствах не есть печень белого медведя. Об этом они честно предупреждали белых пришельцев. Но те, как правило, их не слушали и, завалив медведя, первым делом спешили полакомиться печенкой. За это духи их сурово наказывали.

Преступивших закон поражала страшная болезнь: они корчились от желудочных колик и рвоты, страдали от поноса, падали от головокружения и сходили с ума от головной боли. И в довершение ко всему у них начинала отслаиваться кожа. Очевидцы рассказывали, что кожа подошв этих несчастных буквально отваливалась, как штукатурка, и люди не могли передвигаться до тех пор, пока у них не появлялась новая кожа.

Печальный опыт эскимосов и удачный — египтян удалось объяснить только в XX в. История удивительных открытий началась в 1909 г., когда немецкий ученый Вильгельм Степп выделил необходимый для развития эмбриона жирорастворимый фактор из яичного желтка, а затем из молока. В 1920 г. вещество было названо витамином А.

В 1930 г. швейцарский химик-органик Поль Каррер определил структуру β-каротина и доказал, что он является предшественником витамина А, за что впоследствии ему была присуждена Нобелевская премия. В этом же году Т. Мур синтезировал из каротиноидов ретинол и начал изучать его действие на организм. И только в 1943 г. было окончательно доказано, что именно ретинол являлся виновником несчастий бесстрашных исследователей Арктики и последней надеждой слепых египтян.

Дефицит ретинола не менее опасен, чем его избыток. Недостаточное поступление ретинола в организм в конце концов приводит к необратимой утрате зрения, падению сопротивляемости к инфекции, возникновению всевозможных кожных проблем и даже к гибели. Вещества, необходимые для нормальной жизнедеятельности и даже для самого существования человеческого организма, ученые назвали витаминами (лат. vita — жизнь), чтобы подчеркнуть их значимость. Ретинол стал первым в их ряду, получив почётное звание витамина А.

Витамин А мы получаем из пищи. В животных продуктах (печень, рыбий жир, яичный желток, молоко, масло и т.п.) содержится сам ретинол. А вот растения ретинол не синтезируют, зато они служат источником проретинола — это растительный пигмент β-каротин. В клетках слизистой кишечника при участии фермента диоксигеназы β-каротин расщепляется на две моле¬кулы ретиналя, которые затем восстанавливаются до ретинола. Количество синтезируемого ретинола строго регулируется, чтобы не допустить интоксикации организма. Из кишечника ретинол поступает в печень, где депонируется в звездчатых клетках преимущественно в виде эфиров. Отсюда по мере необходимости он доставляется в другие органы, в том числе и кожу.

Биологически активной формой является не сам ретинол, а его производное — полностью транс-ретиноевая кислота (транс-РК, среди практиков больше известная как третиноин), которая образуется уже в самих клетках в два этапа: сначала ретинол окисляется до ретиналя, а он в свою очередь окисляется до транс-РК.
Со временем учёные нашли вещества, оказывающие сходные с витамином А эффекты. Синтетические и природные соединения, механизм действия которых аналогичен ретинолу, стали называть ретиноидами и использовать для лечения самых разных заболеваний, в том числе и кожных.

Клетки очень чувствительны к концентрации ретинола, и любое, даже незначительное отклонение от нормы сказывается на их жизнедеятельности. Механизм клеточной регуляции метаболизма ретиноидов – это сложная и отлаженная система. Она включает множество ферментов и связывающих белков, которые обеспечивают захват, метаболизм, депонирование и транспорт ретиноидов внутри клетки.

Проникнув через плазматическую мембрану внутрь клетки, ретиноиды метаболизируются до активных производных и связываются со специальными белками. В таком виде они доставляются в ядро, где распознаются ретиноевыми рецепторами. Активированный рецептор, в свою очередь, связывается с короткой последовательностью ДНК в непосредственной близости от промотора гена-мишени и стабилизирует фактор транскрипции. Роль фактора транскрипции заключается в обеспечении связывания фермента РНК-полимеразы II с промотором и запуска транскрипции.

Приведенная нами схема сильно упрощена, и в действительности все гораздо запутанней.
Наличие ядерных рецепторов и сходство в молекурярных механизмах активации даёт основание учёным ставить ретинол в один ряд со стероидными и тироидными гормонами, поскольку их действие также опосредовано через ядерные рецепторы. Более того, ядерные рецепторы для ретиноидов, стероидов и тироидов близки по структуре и механизму действия и даже могут влиять на активность друг друга. Этим объясняется, в частности, тот факт, что витамин D (предшественник стероидов) действует синергетично с витамином А, стимулируя его захват и метаболизм в кератиноцитах.

Чем объясняется многообразие клинических эффектов ретинола

Действие ретинола на кожу сравнивают с айсбергом: мы видим лишь его вершину – клинические эффекты, которые являются результатом изменения работы клеток в глубине кожи. Для понимания видимых эффектов ретинола важно помнить, что ретинол действует только на живые клетки, причём разные типы клеток отвечают на это воздействие по-разному.

 Ретиноиды и кожа

Ретиноиды — это маленькие липофильные молекулы, и они легко преодолевают роговой слой. Можно сказать, что роговой слой для них прозрачен. Так же легко они проникают в сально-волосяные фолликулы. В коже создается градиент концентрации ретиноидов, уменьшающийся по направлению к дерме. В эпидермисе ретиноиды контролируют процессы ороговения и пигментации, а в дермальном слое способствуют восстанов-лению межклеточного матрикса, постепенно деградирующего в процессе старения или УФ-облучения. Трансфолликулярный путь позволяет получить повышенную концентрацию ретиноидов непосредственно в фолликулах, что особенно ценно при лечении фолликулярных патологий, например акне.

 Кератиноциды и ороговение эпидермиса

Ретиноиды влияют на пролиферацию и дифференцировку базальных кератиноцитов, ускоряя обновление эпидермиса

Через кератиноциды ретиноиды воздействуют и на другие клетки кожи. Вот пример: ретинол снижает продукцию и высвобождение нормальными кератиноцитами факторов роста эпителиальных клеток, выстилающих кровеносные капилляры, и тем самым препятствует чрезмерному развитию капиллярной сети.

Себоциты и проблема акне

Витамин А является одним из регуляторов деятельности сальных желез и необходим для их нормального функционирования.
Локальный дефицит витамина А может привести к развитию угревой болезни, для которой характерны нарушение синтетических процессов в себоцитах и усиленная пролиферация клеток. Это подтверждается эффективность местного применения транс-РК (препараты третиноина) при угревой болезни легкой и средней степени тяжести, которая компенсирует дефицит ретиноидов.

Клетки Лангеранса (кожные макрофаги) – единственные иммунные клетки, находящиеся в эпидермисе, тоже чувствительны к действию ретинола.
Макрофаги распознают чужеродный агент (антиген), захватывают его, а затем вырабатывают к нему антитело. Покинув эпидермис и проникнув в местные лимфоузлы, макрофаги и антиген Т-лимфоцитам, которые при следующей встрече с антителом уже самостоятельно смогут его распознать. Как оказалось, ретинол модулирует способность макрофагов представлять антиген.

 Меланоциты и пигментация кожи

Использование ретиноевых препаратов, как правило, сопровождается лёгким отбеливающим эффектом. Это свидетельствует о том, что ретиноиды вмешиваются в процессы пигментации кожи.
Ретиноевая кислота способна влиять на сами меланоциты и через рецепторный аппарат.

Фибропласты и разглаживание морщин

Постепенное истончение дермального слоя кожи при старении (в том числе и при фотостарении) связывают с двумя параллельными процессами:

  1.  активацией металлопротеиназ — межклеточных ферментов, разрушающих коллагеновые и эластиновые волокна дермы;
  2.  замедление синтеза нового коллагена фибропластами.

В результате деградации межклеточного вещества дермы снижается упругость и эластичность кожи, образуются морщины. Использование местных ретиноевых препаратов стимулирует пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, а также снижает активность разрушающих коллаген металлопротеиназ.
Ретиноиды усиливают синтез еще одной важной составляющей матрикса — гликозаминогликанов. Коррекция и нормализация состава межклеточного матрикса дермы приводит к повышению эластичности кожи и разглаживанию мелких морщин.

Дерматологическая и косметологическая история витамина А
Эру ретиноидов в дерматологии открыл Альберт Клигман. В 1960-х гг., заинтересовавшись дерматологическими эффектами транс-РК (третиноин), он обнаружил ее позитивное влияние на кожу с угревой сыпью. Первой компанией, выпустившей на рынок топическое средство с ретиноевой кислотой, стала Ortho Parmaceutical, дочерняя фирма Johnson & Johnson. Она приобрела патент у Альберта Клигмана, и в 1971 г. широкой общественности был представлен препарат для лечения угревой сыпи Retin-А (0,1% третиноин), быстро завоевавший популярность. Через 25 лет, в 1996 г., Ortho Parmaceutical выпустила еще одно средство — Renova, предназначенное для профилактики старческих изменений кожи и восстановления после фотоповреждения. Renova содержит 0,05% третиноина, заключенного в мягкую кремовую основу, и используется для борьбы с мелкими морщинами и гиперпигментацией. Надо сказать, что Renova стала первым препаратом для коррекции симптомов фотостарения, получившим одобрение FDA.

Потребители по достоинству оценили ретиноевые препараты, и удачному примеру Ortho Parmaceutical последовали (правда, с большой осторожностью) и другие фармацевтические компании. И Retin-А, и Renova, и дженерики, содержащие третиноин, относятся к лекарственным средствам. Соответственно, они должны иметь медицинскую регистрацию, продаваться в аптеках, назначаться врачами.
В середине 1990-х гг. появилась косметика с витамином А, причем показания для ее использования были практически теми же: уход за кожей с повышенной себосекрецией и акне, фотостарение. Предлагаемый сегодня спектр косметических продуктов с ретинолом достаточно широк — от кремов для лица до средств по уходу за ногтями. Вот основные категории ретиноловой косметики.

  1. Средства для ухода за кожей лица и тела:
  • профилактика старения;
  •  гиперкератоз;
  •  коррекция признаков фотостарения;
  •  кожа с повышенной себосекрецией, себорея;
  •  угревая болезнь легкой степени;
  •  постакне.

2. Косметика после загара (для профилактики и коррекции фотостарения).

3. Средства по уходу за ногтями

4. Пилинги.

Встречаются даже солнцезащитные средства с ретинолом, хотя, честно говоря, не совсем понятно, для чего в них включен ретинол, — при попадании под прямые солнечные лучи вся его активность тут же исчезает. Гораздо более обоснованным является использование ретинола в косметике после загара и в ночных питательных и восстанавливающих кремах, в которых нормализующие качества витамина А особенно важны.

 Косметика или лекарство

Вопрос, который требует отдельного рассмотрения: как следует классифицировать топические средства на основе ретиноидов? Почему часть из них имеет медицинскую регистрацию со всеми вытекающими требованиями к продаже и назначению, а другие продаются бесконтрольно и относятся к косметике?
Начнем с того, что все синтетические ретиноиды — это лекарственные вещества и не разрешены к использованию в косметике.
Что касается природных ретиноидов (эндогенных производных витамина А), то все зависит от их формы:

  •  биологически активные транс-РК или 13-цис-РК — это лекарственные вещества:
  •  неактивные предшественники (ретинол, ретиналь, эфиры ретинола) — это косметические ингредиенты.

Напомним, что клетки запасают ретинол и по мере необходимости переводят его в активную форму, которая и связывается с ядерными рецепторами. Если клетке «подать» транс-РК, то она уже не сможет самостоятельно регулировать нужное ей количество активных молекул, и клеточный ответ будет вынужденным, быстрым и ярким. Если же в клетку попадает ретинол или его эфиры, то они депонируются и затем постепенно активируются, так что эффект будет небыстрым и не столь выраженным. В основе косметических средств лежит интракринная концепция использования ретиноидов, заключающаяся в местном нанесении предшественников, которые легко проходят сквозь кожный барьер и метаболизируются в клетках кожи до биологически активных форм.

В связи с этим правильнее говорить ретиноловая косметика, но ретиноевое лекарственное средство.